일송생명과학연구소

1. 개요

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  • 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease, CJD)은 독일의 신경과학자인 크로이츠펠트(Creutzfeldt HG)와 야콥(Jakob AM)에 의해 1920년대에 처음으로 발견되었으며, 전세계적으로 매년 평균 백만명 당 1명 정도로 발병합니다. 
  • 크로이츠펠트-야콥병은 인체 내에 존재하는 정상 프리온 단백질(PrP)이 원인 미상의 요인들에 의해 비정상 프리온 단백질(PrPSc)로 변형되고, 이 변형된 비정상 프리온 단백질이 중추 신경계에 축적되면서 뇌신경 변성을 유발하는 퇴행성 신경질환입니다.
  • 크로이츠펠트-야콥병은 전파 경로에 따라 산발성, 가족성, 의인성 및 변종 중 한 가지로 발생합니다. 발병원인이 밝혀지지 않은 산발성 크로이츠펠트-야콥병(sporadic CJD)이 가장 많고(85%), 다음으로 프리온 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의한 가족성 크로이트펠트-야곱병(familial CJD, 10-15%)이 많이 발생합니다. 이 외에 감염환자를 수술한 도구 등을 적절히 소독하지 않고 재사용하거나 환자로부터 유래된 조직이나 호르몬 등의 이식으로 감염이 된 의인성(iatrogenic CJD)이 있으며, 변종 크로이츠펠트-야콥병(new variant CJD)은 우해면상 뇌병증(bovine spongiform encephalopathy, BSE), 일명 광우병(mad cow disease)에 걸린 쇠고기를 섭취함으로써 발생하는 형태의 CJD로 보고되고 있습니다.
  • 현재 의학기술로는 크로이츠펠트-야콥병의 치료방법이 없고, 발병(확진) 환자의 경우 보통 1년 이내 사망합니다.

2. 임상 증상

• 크로이츠펠트-야콥병의 초기증상은 집중력 저하, 시각장애, 수면장애 및 직립상태나 보행시 불안정한 것이 특징이고, 질병이 진행되면서 치매, 간대성 근경련증(myoclonus)이 발생합니다. 크로이츠펠트-야콥병 환자의 연령은 다양하게 보고되지만 55세 이상에서 주로 발생하며 질병 경과가 빠르게 진행(평균 생존 기간이 4~6개월)되어 발병된 후 거의 90%가 1년 이내에 사망합니다.
• 변종 크로이츠펠트-야콥병은 기존 CJD와는 다소 다른 임상 증세를 보입니다. 초기에는 행동 이상, 우울(depression), 불안(anxiety)과 같은 정신적인 이상을 나타내며 많은 환자에서 사지 및 관절 통증, 감각 이상(dysaesthesia) 증세를 보입니다. 발병 후 평균 5개월 정도 지나면 인식 능력이 떨어지고 빠르게 진행하는 운동실조증이 가장 흔하게 나타나는 신경학적 징후를 보이며 9개월이 지나면 간대성 근경련증, 12개월이 지나면 무동성 무언증(akinetic mutism)이 나타납니다. 산발성 크로이츠펠트-야콥병과 달리 증상 발현 후 생존기간이 평균 14개월로 두 배 정도 길고 발병하는 평균나이도 29세로 젊은 연령에서 주로 발생합니다.

3. 진단

• 크로이츠펠트-야콥병은 신경학적인 평가(주된 임상 증상)와 특징적 뇌파 및 자기공명영상(MRI) 소견, 뇌척수액(CSF) 검사(14-3-3 단백질, Tau 및 병원성 프리온 단백질(PrPSc)의 검출)를 종합하여 의사/추정환자(possible/probable CJD)로 진단합니다.
• 크로이츠펠트-야콥병의 확진은 일반적으로 환자가 사망한 후 부검(autopsy)으로 얻어진 뇌조직에서 신경병리학적/면역세포학적 검사를 통해 이루어집니다. 환자의 뇌조직 표본을 염색한 후 해면상 변화(spongiosis), 신경세포의 소실(neuronal loss), 성상교세포증(astrocytosis), 뇌실질의 공포화(vacuolation)와 같은 질환의 신경병리학적 소견이 관찰되는지 검사합니다. 또한 면역조직화학염색법(immunohisto-chemistry)과 웨스턴-블럿(Western blot) 실험기법을 이용하여 proteinase K에 저항성을 나타내는 병원성 프리온 단백질(PrPSc)의 검출을 확인하고 전자현미경 실험으로 scrapie-associated fibrils (SAF)를 관찰합니다.
• 변종 크로이츠펠트-야콥병의 진단 과정은 산발성 크로이츠펠트-야콥병과 매우 유사합니다. 그러나 변종 크로이츠펠트-야콥병 환자에서는 크로이츠펠트 야콥병 환자의 특징적인 뇌파소견인 periodic sharp wave complex (PSWC)가 나타나지 않을 뿐만 아니라, 뇌척수액에서 14-3-3 단백질의 검출 빈도도 매우 낮습니다. 가장 특징적으로 변종 크로이츠펠트-야콥병 환자의 뇌조직 표본에서는 대부분 아밀로이드 플라크가 발견됩니다. 주로 대뇌(cerebrum)와 소뇌(cerebellum)에 데이지 꽃 모양의 플라크(florid palque)가 해면상 변화가 있는 주위에 광범위하게 분포합니다.

4. 한림대학교 크로이츠펠트-야콥병 진단센터 진단현황

• 한림대학교 일송생명과학연구소는 한국 국립보건원(Korea National Institute of Health, KNIH)에 의해 2001년 5월 한국 크로이츠펠트-야콥병 진단센터(Korea CJD Diagnostic Center, KCJDC)로 지정되었습니다.
• 본 진단센터는 크로이츠펠트-야콥병 의심 환자의 검체(혈액과 뇌척수액)에서 프리온 유전자 및 뇌척수액 검사를 진행하고 있으며, 환자의 뇌조직(생검) 검체가 의뢰되면 병원성 프리온 단백질의 검출 및 신경병리학적/면역세포학적 실험도 수행하고 있습니다.

    ▶ 혈액 검사(프리온 유전자 돌연변이 분석)

환자의 혈액에서 genomic DNA를 추출한 후 프리온 유전자를 증폭합니다. 염기서열 분석방법으로 환자의 프리온 유전자를 분석하여 가족형 프리온 질환과 관련된 돌연변이 유·무를 확인합니다.

1. 게르스트만-스트로이슬러-샤인케르 증후군(Gerstmann-Strusler-Scheinker syndrom, GSS)과 관련된 프리온 유전자 돌연변이: P102L, P105L, A117V, G131V, F198S, D202N, Q217R, M232T, 192bp insertion

2. 가족형 크로이츠펠트-야콥병과 관련된 프리온 유전자 돌연변이: 178N-129V, V180I, V180I+M232R, T183A, T188A, E196K, E200K, V230I, R208H, V210I, E211Q, M232R, 96bp insertion, 120bp insertion, 144bp insertion, 168bp insertion, 48bp deletion

3. 가족성 치명성 불면증(Fatal familial insomnia, FFI)과 관련된 프리온 유전자 돌연변이: D178N-129M

4. 혈관성 PrP 아밀로이드와 관련된 프리온 유전자 돌연변이: Y145S

< 프리온 유전자 102번 아미노산에 돌연변이(P102L)가 있는 환자의 염기서열 분석 결과 >

    ▶ 뇌척수액 검사(14-3-3 단백질 및 PrPSc 검출)

1. 웨스턴-블럿 실험기법을 이용한 14-3-3 단백질 검사: 크로이츠펠트-야콥병 환자의 뇌척수액에서는 신경세포나 성상교세포 단백질인 14-3-3 단백질이 증가 되어 있으며 이는 진단에 있어 약 94%의 민감도와 84%의 특이도를 나타냅니다.

< 환자의 뇌척수액에서 14-3-3 단백질의 웨스턴-블럿 분석 결과 >

2. RT-QuIC 기법을 이용한 병원성 프리온 단백질(PrPSc) 검출 검사: 최근 환자의 뇌척수액에 미량으로 존재하는 병원성 프리온 단백질(PrPSc)을 검출할 수 있는 real-time quaking-induced conversion(RT-QuIC) 방법이 개발되었고, 이는 크로이츠펠트-야콥병 진단에 높은 민감도 및 특이도를 나타내 현재 전 세계적으로 사용되고 있습니다.

    ▶ 뇌 조직 검사(신경병리학적/면역세포학적 분석)

면역조직화학염색법으로 크로이츠펠트-야콥병 환자의 뇌조직에서 해면상 변화(spongiosis), 성상교세포증(gliosis) 및 병원성 프리온 단백질(PrPSc deposition)을 관찰할 수 있으며, 웨스턴-블럿 실험 방법을 이용해 proteinase K에 저항성을 가지는 병원성 프리온 단백질((27-30 kDa)이 검출 할 수 있습니다. 의뢰 환자의 뇌조직에서 위와 같은 신경병리학적 변화와 병원성 프리온 단백질이 확인되면 크로이츠펠트-야콥병 환자로 확진합니다.