KCJD진단센터소개 | CJD란? | CJD실험실진단 | 국내CJD발생및진단현황
CJD관련논문 | CJD관련기사 | 자료실 | 게시판 | Contact 


 


       


      <의학신문> 2003년 5월 29일(목), 제3288호:29-30, 창간32주년 특집 [감염병관리]
한림대학교 의과대학 미생물학교실, 김용선

 

1. 서론

 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease, CJD)은 독일의 신경과학자인 크로이츠펠트(Creutzfeldt HG)와 야콥(Jakob AM)에 의해 1920년대에 처음으로 발견되었으며, 전세계적으로 매년마다 평균 백만명 당 1명 정도로 발병한다. 이 질병은 4가지 형태중 한가지로 발생하는데, 발병원인이 밝혀지지 않은 산발성 크로이츠펠트 야콥병(sporadic CJD)은 발병하는 모든 크로이츠펠트 야콥병 중에서 85%를 차지한다. 가족성 크로이츠펠트 야콥병(familial CJD)은 전체 크로이츠펠트 야콥병의 10-15%를 차지하며, 이 경우는 프리온 단백을 코딩하는 유전자(prion protein gene, PRNP)에 특징적인 돌연변이가 나타난다. 의원성 크로이츠펠트 야콥병(iatrogenic CJD)은 전체 크로이츠펠트 야콥병의 1-2%를 차지하며 과거에는 환자의 뇌하수체에서 유래된 오염된 성장 호르몬을 주사 맞을 경우 발생하였으나, 최근에는 크로이츠펠트 야콥병에 걸린 사람을 수술한 수술 도구 등의 재사용, 환자로부터 유래된 조직이나 장기이식 등으로 발병한다. 마지막으로 최근 새로 분류된 변종 크로이츠펠트 야콥병(new variant CJD)은 우해면상 뇌병증(bovine spongiform encephalopathy, BSE), 일명 광우병(mad cow disease)에 걸린 쇠고기 등을 섭취함으로써 발생되는 새로운 형태의 CJD로 보고되고 있다. 2003년 5월 현재 전세계적으로 변종 CJD 걸린 환자 수는 영국에서 135명, 프랑스에서 6명, 아일랜드에서 1명, 이탈리아에서 1명, 미국에서 1명, 캐나다에서 1명으로 모두 145명이다. 이들 중 미국과 캐나다에서 발견된 2명은 영국으로부터 이민 온 사람들로 밝혀졌다. 이 질병은 지금 얼마나 많은 사람이 광우병에 걸린 소에 노출되었는지, 감염 경로는 정확히 무엇인지, 그리고 감염 후 잠복기는 얼마인지가 확실하지 않다. 국가에 따라 다소 차이는 있으나 프리온 단백을 코딩하는 유전자(PRNP)의 코돈 129번에서 유전자 다형성(polymorphism)이 나타나는데, 영국의 경우는 정상인의 42%가 메티오닌(methionine) 동질접합체(homozygote)를 가지는데 반하여 영국에서 발생된 모든 새로운 변종 CJD 환자들은 100%가 코돈 129번에서 메티오닌 동질접합체를 가짐으로 129번 코돈의 메티오닌 동질접합체는 광우병에 걸린 소를 섭취했을 때 변종 크로이츠펠트 야콥병에 대한 감염가능성이 매우 높은 유전인자로 받아들여지고 있다.

2. 본론

 1) 임상 증상

 크로이츠펠트 야콥병은 55세 이상에서 주로 발생하고 남자보다는 여자에서 약간 더 발생한다. 산발성 크로이츠펠트 야콥병의 초기증상은 집중력 저하, 시각장애, 수면장애 및 직립상태나 보행시 불안정한 것이 특징이고, 질병이 진행되면서 치매, 간대성 근경련증이 발생된다. 크로이츠펠트 야콥병은 아직까지 치료가 불가능하며 평균 생존기간이 4개월로 발병된 후 거의 90%가 1년 이내에 사망하게 된다. 변종 크로이츠펠트 야콥병은 기존 CJD와는 다소 다른 임상증세를 나타내고 있다. 초기에는 행동이상, 우울(depression), 불안(anxiety)과 같은 정신적인 이상을 나타내며, 많은 환자에서 사지나 관절에 통증이 오고, 이상 감각(dysaesthesia)증세를 보인다. 발병 후 평균 5개월 정도 지나면 인식 능력이 떨어지고, 발병 후 대개 6, 7개월에 운동실조와 같은 신경학적인 장애가 나타난다. 9개월이 지나면 간대성 근경련증이 나타나고, 12개월이 지나면 무동성 무언증(akinetic mutism)이 나타난다. 그리고 산발성 크로이츠펠트 야콥병과 달리 발병한 후 생존기간이 14개월로 두 배 정도 길며, 발병하는 평균나이도 29세로 산발성 CJD 보다는 매우 젊은 연령에서 주로 발생하는 것이 특징이다.

 2) 진단

 크로이츠펠트 야콥병의 예비적인 진단은 신경학적인 평가와 뇌파전위기록장치(electroencephalograph, EEG)를 통한 뇌파의 분석, 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)을 통한 분석과 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 14-3-3 단백질의 존재를 조사함으로서 이루어진다. 살아있는 환자들의 정확한 진단을 위해서는 뇌조직 생검(biopsy)을 통하여 현미경하에서 해면상 뇌병증(spongiform encephalopathy)을 관찰한다. 크로이츠펠트 야콥병의 확진은 일반적으로 환자가 사망한 후에 부검(autopsy)을 통해 이루어진다. 뇌의 해면상 변화, 신경세포의 소실(neuronal loss), 성상교세포증(astrocytosis), 뇌실질의 공포화(vacuolation) 및 매우 드물게 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)를 포함하는 신경병리학적인 특징 등을 검사하고, 면역조직화학염색법(immunohisto- chemistry)과 웨스턴 블럿(Western blot)을 통하여 proteinase K에 저항성을 나타내는 변형된 감염성 프리온 단백(PrPSc)의 검출 및 전자현미경 실험을 통한 scrapie-associated fibrils (SAF)를 관찰함으로서 확진된다. 변종 크로이츠펠트 야콥병의 진단 과정은 산발성 크로이츠펠트 야콥병과 매우 유사하다. 그러나, 뇌파 전위 기록장치를 이용한 결과에서 변종 크로이츠펠트 야콥병에 걸린 환자는 일반적인 크로이츠펠트 야콥병 환자의 특징적인 뇌파소견인 periodic sharp wave complex (PSWC)가 나타나지 않을 뿐만 아니라, 뇌척수액에서 14-3-3 단백의 검출 빈도도 산발성 CJD에 비해 매우 낮다. 산발성 크로이츠펠트 야콥병과 변종 크로이츠펠트 야콥병을 구별하는 가장 큰 신경병리학적 차이는 아밀로이드 플라크이다. 변종 크로이츠펠트 야콥병 환자의 신경병리 소견에서는 대부분 아밀로이드 플라크가 발견되며 주로 대뇌(cerebrum)와 소뇌(cerebellum)에 데이지 꽃 모양의 플라크(florid palque)가 해면상 변화가 있는 주위에 광범위하게 분포한다. 최근에는 환자의 편도선(tonsil) 조직을 이용한 PrPSc 조사로 변종 크로이츠펠트 야콥병을 초기에 이 질환을 확진할 수 있다.

 3) 국내에서의 크로이츠펠트 야콥병 발생현황

 한림대학교 일송생명과학연구소는 한국 국립보건원(Korea National Institute of Health, KNIH)에 의해 2001년 5월 한국 크로이츠펠트 야콥병 진단센터(Korea CJD Diagnostic Center, KCJDC)로 지정을 받았다. 최근 5년간 전국 병원으로부터 크로이츠펠트 야콥병으로 의심된 76명 환자의 혈액과 뇌척수액을 받았으며, 이들 중 16명의 환자로부터는 뇌조직 생검이 이루어졌고, 이들 환자를 대상으로 크로이츠펠트 야콥병을 진단하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하여 최종 35명의 환자를 CJD로 진단하였다(표 1).

    < 표 1. 최근 5년간의 진단현황 >

연도

1999

2000

2001

2002

2003 - 5월 현재

합계

 CJD 검체의뢰
 환자수

7

3

16

36

14

76

 CJD 판정 환자수

4

2

6

18

5

35


   (1) 뇌 조직에서 PrPSc의 관찰 및 신경병리학적인 증상

 16명의 뇌조직을 가지고 실험한 결과 면역조직화학염색법을 통하여 11명의 뇌조직에서 해면상 변화, 성상교세포증 및 PrPSc를 관찰할 수 있었고(그림 1), 웨스턴 블럿을 통해서 27-30 kDa의 proteinase K에 저항성을 가지는 PrPSc가 검출되었다(그림 2). 즉 이들 실험을 통해서 국내에서 11명의 definite 크로이츠펠트 야콥병 환자를 확진하였다.

 

그림 1. 국내 CJD 환자의 신경병리학적인 관찰

                    (A) 해면상 변화, 헤마톡실린-에오신 염색
                    (B) 면역조직화학 염색법으로 성상교세포질에서 관찰되는 병원성 프리온 단백( PrPSc)
 

 그림 2. 국내 CJD 환자의 뇌조직에서 PrPSc의 웨스턴 블럿 분석

                    Lane 1, 3 : proteinase K 처리하지 않음
                    Lane 2, 4 : proteinase K 처리함

 
   (2) 뇌척수액에서 14-3-3 단백의 검출

 76명 환자들의 뇌척수액에서 웨스턴 블럿을 통하여 14-3-3 단백의 검출을 조사한 결과 모두 35명의 환자들에서 14-3-3 단백이 검출됨으로서 24명(확진된 11명은 제외)은 probable CJD로 진단되었다(그림 3).


 

그림 3. 국내 CJD 환자의 뇌척수액에서 14-3-3 단백의 웨스턴 블럿 분석

                    Lane 1 : 뇌조직(Positive control)
                    Lane 2, 3 : 국내환자들의 뇌척수액


  (3) 프리온 유전자의 염기서열 분석

 CJD로 진단된 35명의 환자들이 산발성 CJD인지 혹은 가족성 CJD인지 알아보기 위하여 환자들의 혈액에서 프리온 유전자(PRNP)를 증폭한 다음 자동 DNA 염기서열분석기를 이용하여 돌연변이가 존재하는지를 조사하였다. 현재까지 국내에서 발견된 CJD에서는 가족성 CJD는 발견되지 않고 모두가 산발성 CJD로 진단되었다. 코돈 129번에서 다형성을 조사한 결과 국내에서 진단된 CJD 환자들은 100% 메티오닌 동질접합체를 가지고 있다는 것을 밝혔다(그림 4).

                                        

그림 4. 국내의 CJD 환자의 혈액으로부터 프리온 유전자 코돈 129의 자동 DNA 염기서열 분석

3. 결론

 국내에서 동물의 경우는 최근 사슴에서 발생되는 프리온 질병의 하나인 만성소모성 질환(chronic wasting disease, CWD)이 발견되었으나 아직까지 소에서 발생되는 프리온 질병의 하나인 우해면상 뇌병증, 일명 광우병은 보고되고 있지 않은 가운데 2001년 CJD로 의심된 36세의 조○○ 환자가 국내에서 최초로 발생된 변종 CJD일 가능성이 의심되어 사회적으로 많은 관심을 불러일으킨 바 있다. 이 환자의 경우는 프리온 유전자의 코돈 129번에서 메티오닌 동질접합체를 보였으며, 발병 나이가 젊고 발병 후 1년 이상 생존하였다는 점에서 변종 CJD환자일 가능성이 높은 것으로 나타났으나 조직 생검을 통한 변형된 프리온 단백의 검사에서 PrPSc의 type이 웨스턴 블럿상 변종 CJD에서 나타나는 type 4형이 아니라 산발성 CJD에서 나타나는 type 1으로 나타남으로서 이 환자는 최종적으로 산발성 CJD로 결론을 내린 적이 있다. 앞서 언급했듯이 현재까지 국내에서는 소에서 광우병이 발병되지 않아 변종 CJD 발병에 대해서는 안전지대로 생각되지만 우리와 가까운 일본에서도 광우병이 이미 발견되고 있으며, 최근 국립보건원과의 공동연구로 국내 정상인 500명을 대상으로 프리온 유전자의 코돈 129번의 다형성을 분석한 결과 95%에서 메티오닌 동질접합체가 나타나 우리나라가 전세계에서 제일 높은 메티오닌 동질접합체를 가지고 있는 민족으로 보고될 전망이다. 이와 같은 사실은 최근 학계에 보고된 변종 CJD의 경우 코돈 129번 다형성은 100% 메티오닌 동질접합체에만 나타나기 때문에 국내 정상인이 광우병에 걸린 쇠고기를 섭취할 경우 변종 CJD에 걸릴 확률이 전세계적으로 제일 높다는 것을 암시함으로서 향후 국내에서 광우병의 발생에 대한 보다 철저한 감시체계의 구축뿐만 아니라 국내 발생 CJD환자의 정확한 진단 및 관리 체계가 동시에 이루어져야 한다고 생각된다.

   

Copyright ⓒ 2002-2003 일송생명과학연구소  All rights reserved
(431-060) 경기도 안양시 동안구 관양동 1605-4 일송빌딩 804호 CJD 진단센터
Tel. 031)381-0954  Fax. 031)388-3427